El cambio climático está afectando a la agricultura en todo el mundo y las soluciones rara vez son sencillas. Pero si pudiera plantar cultivos que resistieran el calor, el frío o la sequía en lugar de mudarse a miles de kilómetros de distancia, ¿no es así? Avalo ayuda a que plantas como estas se conviertan en una realidad mediante el análisis del genoma impulsado por inteligencia artificial que puede reducir el tiempo y el dinero necesarios para producir plantas más resistentes para este siglo caluroso.
Fundada por dos amigos que pensaron que probarían una startup antes de comprometerse con una vida académica, Avalo tiene una propuesta de valor muy directa, pero se necesita un poco de ciencia para entenderla.
Las grandes empresas de semillas y agricultura se esforzaron mucho en crear mejores versiones de los principales cultivos. Al hacer que el maíz o el arroz sean ligeramente más resistentes al calor, los insectos, la sequía o las inundaciones, pueden mejorar enormemente los rendimientos y las ganancias de los agricultores, o alternativamente hacer que una planta sea viable para crecer en un lugar donde antes no podía.
“Hay grandes disminuciones en los rendimientos en áreas ecuatoriales, y no es que los granos de maíz se estén haciendo más pequeños”, dijo el cofundador y director ejecutivo Brendan Collins. “Los agricultores se trasladan a tierras altas porque la intrusión de agua salada está perturbando los campos, pero se topan con las heladas de principios de la primavera que matan sus plántulas. O necesitan trigo resistente a la oxidación para sobrevivir a los brotes de hongos en veranos húmedos y húmedos. Necesitamos crear nuevas variedades si queremos adaptarnos a esta nueva realidad ambiental ”.
Para realizar esas mejoras de manera sistemática, los investigadores enfatizan los rasgos existentes en la planta; no se trata de empalmar un nuevo gen, sino de sacar a relucir cualidades que ya existen. Esto solía hacerse mediante el método simple de cultivar varias plantas, compararlas y plantar las semillas de la que mejor ejemplifica el rasgo, como Mendel en Genética 101.
Hoy en día, sin embargo, hemos secuenciado el genoma de estas plantas y podemos ser un poco más directos. Al descubrir qué genes están activos en las plantas con un rasgo deseado, se puede apuntar a una mejor expresión de esos genes para las generaciones futuras. El problema es que hacer esto todavía lleva mucho tiempo, como en una década.
La parte difícil del proceso moderno se deriva (por así decirlo) de la cuestión de que rasgos, como la supervivencia frente a una sequía, no son solo genes individuales. Pueden ser varios genes que interactúan de forma compleja. Así como no existe un gen único para convertirse en gimnasta olímpica, no existe uno para convertirse en arroz resistente a la sequía. Entonces, cuando las empresas hacen lo que se llama estudios de asociación de todo el genoma, terminan con cientos de candidatos para genes que contribuyen al rasgo, y luego deben probar laboriosamente varias combinaciones de estos en plantas vivas, lo que incluso a escalas y tasas industriales requiere años por hacer.
Plantas de arroz numeradas y genéticamente diferenciadas que se cultivan con fines de prueba. Créditos de imagen: Avalo
“La capacidad de simplemente encontrar genes y luego hacer algo con ellos es en realidad bastante limitada a medida que estos rasgos se vuelven más complicados”, dijo Mariano Álvarez, cofundador y CSO de Avalo. “Tratar de aumentar la eficiencia de una enzima es fácil, simplemente ingrese con CRISPR y edítelo, pero al aumentar el rendimiento en el maíz, hay miles, tal vez millones de genes que contribuyen a eso. Si eres un gran estrategico [e.g., Monsanto] tratando de hacer arroz tolerante a la sequía, estás mirando a 15 años, 200 millones de dólares … es un juego largo “.
Aquí es donde interviene Avalo. La compañía ha construido un modelo para simular los efectos de los cambios en el genoma de una planta, que, según ellos, puede reducir ese tiempo de espera de 15 años a dos o tres y el costo en una proporción similar.
“La idea era crear un modelo mucho más realista para el genoma que sea más consciente de la evolución”, dijo Collins. Es decir, un sistema que modela el genoma y los genes que incluye más contexto de la biología y la evolución. Con un modelo mejor, obtienes muchos menos falsos positivos en genes asociados con un rasgo, porque descarta mucho más como ruido, genes no relacionados, contribuyentes menores, etc.
Dio el ejemplo de una variedad de arroz tolerante al frío en la que estaba trabajando una empresa. Un estudio de asociación de todo el genoma encontró 566 “genes de interés”, e investigar cada uno de ellos cuesta alrededor de $ 40,000 debido al tiempo, el personal y los materiales requeridos. Eso significa que investigar este rasgo podría generar una cuenta de $ 20 millones durante varios años, lo que naturalmente limita tanto a las partes que pueden intentar tal operación como a los cultivos en los que invertirán tiempo y dinero. inversión, no se puede gastar ese tipo de efectivo mejorando un cultivo de nicho para un mercado atípico.
“Estamos aquí para democratizar ese proceso”, dijo Collins. En ese mismo conjunto de datos relacionados con el arroz tolerante al frío, “Encontramos 32 genes de interés y, con base en nuestras simulaciones y estudios retrospectivos, sabemos que todos son realmente causales. Y pudimos hacer crecer 10 nocauts para validarlos, tres en un período de tres meses “.
En cada gráfico, los puntos representan los niveles de confianza en los genes que deben probarse. El modelo de Avalo aclara los datos y selecciona solo los más prometedores. Créditos de imagen: Avalo
Para desempacar un poco la jerga allí, desde el principio el sistema de Avalo descartó más del 90% de los genes que habrían tenido que ser investigados individualmente. Tenían una gran confianza en que estos 32 genes no solo estaban relacionados, sino que eran causales, y tenían un efecto real sobre el rasgo. Y esto se confirmó con breves estudios de “knockout”, donde se bloquea un gen en particular y se estudia el efecto de ese. Avalo llama a su método “descubrimiento de genes a través de perturbaciones sin información” o GDIP.
Parte de esto es la facilidad inherente de los algoritmos de aprendizaje automático cuando se trata de extraer la señal del ruido, pero Collins señaló que necesitaban abordar el problema con un enfoque nuevo, permitiendo que el modelo aprendiera las estructuras y relaciones por sí solo. Y también era importante para ellos que el modelo fuera explicable, es decir, que sus resultados no aparecieran simplemente en una caja negra, sino que tuvieran algún tipo de justificación.
Este último problema es difícil, pero lo lograron intercambiando sistemáticamente genes de interés en simulaciones repetidas con lo que equivalen a versiones ficticias, que no interrumpen el rasgo pero ayudan al modelo a saber qué está contribuyendo cada gen.
Los cofundadores de Avalo, Mariano Alvarez (izquierda) y Brendan Collins, junto a un invernadero. Créditos de imagen: Avalo
“Con nuestra tecnología, podemos crear un conjunto mínimo de reproducción predictiva para los rasgos de interés. Puedes diseñar el genotipo perfecto in silico [i.e., in simulation] y luego hacer una crianza intensiva y observar ese genotipo ”, dijo Collins. Y el costo es lo suficientemente bajo como para que se pueda hacer con equipos más pequeños o con cultivos menos populares, o para características que están fuera de las posibilidades, dado que el cambio climático es tan impredecible, quién puede decir si el trigo tolerante al calor o al frío sería mejor 20 años a partir de ahora?
“Al reducir el costo de capital de realizar este ejercicio, de alguna manera desbloqueamos este espacio en el que es económicamente viable trabajar en un rasgo tolerante al clima”, dijo Álvarez.
Avalo se está asociando con varias universidades para acelerar la creación de otras plantas resistentes y sostenibles que de otra manera nunca hubieran visto la luz. Estos grupos de investigación tienen toneladas de datos pero no muchos recursos, lo que los convierte en excelentes candidatos para demostrar las capacidades de la empresa.
Las asociaciones universitarias también establecerán que el sistema funciona para plantas “relativamente no domesticadas” que necesitan algo de trabajo antes de poder usarse a escala. Por ejemplo, podría ser mejor agrandar un grano silvestre que es naturalmente resistente a la sequía en lugar de intentar agregar resistencia a la sequía a una especie de grano naturalmente grande, pero nadie estaba dispuesto a gastar $ 20 millones para averiguarlo.
En el aspecto comercial, planean ofrecer primero el servicio de manejo de datos, una de las muchas nuevas empresas que ofrecen grandes ahorros de costos y tiempo a empresas más lentas y establecidas en espacios como la agricultura y la farmacéutica. Con suerte, Avalo podrá ayudar a llevar algunas de estas plantas a la agricultura y convertirse también en proveedor de semillas.
La compañía acaba de salir del acelerador IndieBio hace unas semanas y ya ha obtenido $ 3 millones en fondos iniciales para continuar su trabajo a mayor escala. La ronda fue codirigida por Better Ventures y Giant Ventures, con la participación de At One Ventures, Climate Capital, David Rowan y, por supuesto, la matriz de IndieBio, SOSV.
“Brendan me convenció de que comenzar una startup sería mucho más divertido e interesante que postularse para trabajos de la facultad”, dijo Álvarez. “Y tenía toda la razón”.
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