El cerebro que creó las series Verano Azul y Farmacia de Guardia reposa en formol en un estante en el madrileño barrio de Vallecas. El director Antonio Mercero vivió con alzhéimer los últimos años de su vida, pero siguió quedando con sus viejos amigos. Uno de ellos, el cineasta José Luis Garci, recordó en una entrevista que un día Mercero les dijo: “Me hace gracia lo que contáis, aunque no sé quiénes sois. Pero sé que os quiero mucho”. El creador, tras una década con demencia, falleció en 2018 a los 82 años y donó su cerebro a la ciencia. Quería que su materia gris ayudara a iluminar la conocida como “gran epidemia silenciosa del siglo XXI”.
El patólogo Alberto Rábano camina entre cerebros con cariño y respeto, como si los conociera a todos. Dirige el Banco de Tejidos de la Fundación CIEN, con más de un millar de órganos donados —incluido el de Antonio Mercero— dedicados a la investigación de las enfermedades neurológicas. El científico reflexiona sobre una gran paradoja: más de un siglo después del descubrimiento del alzhéimer, no se conocen sus causas y no existe ningún tratamiento. Nada. Y, sin embargo, la incidencia está cayendo en picado en los países ricos, a un ritmo del 16% cada década desde 1988, quizá gracias a factores como la educación y la salud cardiovascular, según un estudio de la Universidad de Harvard (EE UU).
“No sabemos la causa del alzhéimer y nunca la sabremos, porque no hay una causa, hay muchas”, afirma Rábano. Hasta ahora, los científicos se han centrado en dos grandes sospechosos. En los cerebros de las personas con alzhéimer, una proteína, llamada beta amiloide, se amontona entre las neuronas. Y una segunda proteína, denominada tau, forma ovillos dentro de las células cerebrales. Todavía no está muy claro el papel de estas moléculas en la enfermedad. Pensar que estas proteínas son las responsables del alzhéimer es como llegar a la escena de un crimen y creer que la sangre es la culpable del asesinato, en palabras del neurólogo David Pérez, del Hospital 12 Octubre, en Madrid.
La búsqueda de un tratamiento, sin embargo, ha estado centrada en limpiar la beta amiloide del cerebro. Todos los fármacos experimentales han fracasado hasta ahora, pero las autoridades de EE UU decidieron el 7 de junio autorizar el más reciente, el aducanumab, fabricado por la farmacéutica estadounidense Biogen con un precio de más de 40.000 euros por paciente al año. Es la primera vez que se aprueba un tratamiento que ataca las supuestas causas del alzhéimer: el aducanumab limpia la beta amiloide, pero no se ha demostrado que esto implique un beneficio clínico para los pacientes. Todavía no se sabe si funciona.
Rábano se detiene ante unos estantes que rompen la monotonía del banco de cerebros. “Este es de un león marino que hacía un show disfrazado de vaquero en el Zoo de Madrid”, explica señalando un bote. “Este es de un rinoceronte blanco. Lo tuve que sacar yo con un hacha”, rememora mostrando otro recipiente. Los cerebros de los animales viejos que mueren en el zoológico también acaban en el archivo de Rábano. Hay leones, ñúes, delfines, koalas, chimpancés, jirafas. El investigador muestra la imagen de un cerebro de tigre siberiano lleno de proteína beta amiloide. “En muchos mamíferos vemos cambios de tipo alzhéimer, pero no desarrollan la enfermedad”, explica.
El patólogo cree que una de las razones históricas del fracaso en la búsqueda de un tratamiento ha sido los errores en el diagnóstico. “El alzhéimer nunca está solo. Nos tenemos que meter en la cabeza que no basta con diagnosticar el alzhéimer”, explica Rábano. En el mundo hay unos 50 millones de personas con demencia, el 65% de ellas con alzhéimer, según la Organización Mundial de la Salud. Pero hay otras formas de demencia, que a menudo aparecen mezcladas: la vascular, la de cuerpos de Lewy, las taupatías, la encefalopatía LATE. Rábano invita a los ciudadanos a hacerse donantes de cerebro, para ayudar en la investigación. Algunos ensayos clínicos quizá fallaron porque se probaron fármacos contra el alzhéimer en personas que no tenían solo alzhéimer.
La neuróloga Raquel Sánchez Valle, del Hospital Clínic de Barcelona, es optimista. “Hemos cambiado de fase en la investigación del alzhéimer”, opina. Su equipo participó en el Engage, un ensayo clínico internacional con 1.650 pacientes para probar el polémico aducanumab. Los resultados no fueron concluyentes, pero la investigadora subraya que la eliminación de la proteína beta amiloide en el cerebro sí mejoró los indicadores asociados a la muerte neuronal, aunque no se llegase a observar una mejoría clara en los pacientes. “Necesitamos ensayos más largos, de mucho más tiempo”, explica.
El aducanumab es un anticuerpo monoclonal: son las defensas naturales de un anciano lúcido multiplicadas en el laboratorio. Sánchez Valle recuerda que en los próximos dos años habrá resultados de otros tres fármacos experimentales similares: gantenerumab (de la compañía suiza Roche), donanemab (de la estadounidense Lilly) y lecanemab (de la japonesa Eisai). “No podemos pretender pasar de no tener nada a curar el alzhéimer. El aducanumab es un primer paso. Y muchas veces el primer fármaco que llega no es el que se queda”, señala la neuróloga.
Otros investigadores son más escépticos. El neurólogo Michael Greicius, director médico del Centro para los Trastornos de la Memoria de la Universidad de Stanford (EE UU), cree que la aprobación del aducanumab puede incluso obstaculizar la investigación de otros tratamientos. “Los pacientes estarán menos dispuestos a participar en ensayos clínicos si ya están tomando un nuevo medicamento aprobado que creen que funciona”, alerta. El investigador recuerda además que el aducanumab provocó edemas cerebrales al 40% de los enfermos tratados con una dosis alta.
Joaquina García del Moral, una maestra jubilada de Motril (Granada), ha participado en el otro gran experimento internacional del aducanumab, el llamado Emerge, también con 1.650 pacientes. Sorprendentemente, mientras el ensayo Engage no observó mejoría clínica en los participantes, su gemelo Emerge sí sugirió una ralentización del 20% del deterioro cognitivo. A García del Moral, de 66 años, le diagnosticaron el alzhéimer cuando tenía 59. “Se me olvidaban los nombres de los alumnos y me perdía con el coche o caminando”, recuerda. “Tras cinco años de tratamiento con aducanumab llevo una vida normal y me siento capacitada para todo. A mí me ha cambiado la vida. Yo no sé si esto es discutible, no soy científica”, afirma.
Su neurólogo, Eduardo Agüera, sí deja la puerta abierta a otras explicaciones. “Lo más probable es que la mejoría de Joaquina sea atribuible al aducanumab, pero no es 100% seguro”, reconoce. Agüera, del Hospital Reina Sofía de Córdoba, también pide darle un margen al fármaco. “Si la alternativa es que no haya nada y dejar a las personas morir lentamente con una demencia y con el aducanumab sí hay una pequeña esperanza, pues fenomenal”, opina.
Joaquina García del Moral es miembro del Panel de Expertos de Personas con Alzhéimer, impulsado por la Confederación Española de Alzhéimer (CEAFA). La organización presiona a las autoridades para que el aducanumab se apruebe también en la Unión Europea. “Este medicamento tiene que salir sí o sí en Europa. Somos muchos millones de enfermos los que necesitamos este fármaco”, proclama la paciente.
La presidenta de la CEAFA, la socióloga Cheles Cantabrana, explica que la confederación recibió “con alegría” la aprobación del aducanumab en EE UU. “El sufrimiento que provoca el alzhéimer en las familias es muy grande y los costes son elevadísimos. Hay millones de personas sufriendo. Vamos a darles una oportunidad, ¿o son pacientes de segunda?”, se pregunta Cantabrana, cuyos padres murieron con demencia. Su organización calcula que en España el alzhéimer afecta a unos cinco millones de personas, entre pacientes y familiares cuidadores.
La Agencia Europea de Medicamentos ya está estudiando los resultados del aducanumab para valorar su posible autorización en la UE. Y la polémica está garantizada, en opinión del médico César Hernández, de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. “Es una discusión que dará mucho que hablar en Europa. Hay muchísima controversia sobre si las placas de beta amiloide realmente reflejan el avance de la enfermedad”, afirma. De los 104 fármacos experimentales que se están probando en el mundo contra las supuestas causas del alzhéimer, 16 están enfocados a la proteína beta amiloide y otros 11 a la proteína tau.
En protesta por la aprobación del aducanumab en EE UU, tres expertos dimitieron del comité independiente que asesoraba a la agencia reguladora de los medicamentos estadounidense. El neurólogo David Knopman, de la Clínica Mayo, fue uno de ellos. Antes de renunciar, había afirmado que era “indefendible” autorizar un fármaco sin beneficio clínico claro tras 18 meses de tratamiento. “En muchos aspectos, estamos ganando la guerra contra el alzhéimer, pero en una lucha a tan largo plazo no vamos a ganar todas las batallas”, reflexiona.
Knopman ha puesto el foco en los últimos años en “el enigma de la menguante incidencia de la demencia”. El número absoluto de casos aumenta, porque la esperanza de vida crece y cada vez hay más personas de edad avanzada, pero el porcentaje con alzhéimer en realidad está disminuyendo. Incluso en las autopsias de cerebros donados se ven menos acumulaciones de proteína beta amiloide. Los países ricos, obsesionados con encontrar un fármaco contra el alzhéimer, han conseguido reducir un 16% la incidencia de la enfermedad cada década sin darse cuenta.
Una comisión organizada por la revista médica The Lancet calculó el año pasado que modificar una docena de factores de riesgo puede evitar o retrasar el 40% de las demencias. Las 12 variables son la falta de educación, la hipertensión, la discapacidad auditiva, el tabaquismo, la obesidad, la depresión, la inactividad física, la diabetes, el aislamiento social, el consumo excesivo de alcohol, los golpes en la cabeza y la contaminación atmosférica. En América Latina, el porcentaje prevenible de casos de demencia alcanza el 56%, según los mismos autores.
Antonio Mercero dirigió una película sobre el alzhéimer —¿Y tú quién eres? (2007)— antes de sufrir él mismo sus consecuencias. En la presentación del filme, declaró: “Es tremendo. En este momento cualquier persona te dice que tiene a su primo con alzhéimer, otro tiene a su tío, otro a su padre. Es una cosa tremenda. Por todas partes aparece el alzhéimer ya”. La Organización Mundial de la Salud calcula que el número de personas con demencia se triplicará y superará los 150 millones en 2050. Evitando los factores de riesgo se podrían prevenir unos 40 millones de casos, sin necesidad de ningún fármaco milagroso. La neuróloga Raquel Sánchez Valle, de 50 años, cree además que el tratamiento llegará más pronto que tarde. Los países del G-8 se comprometieron hace ocho años a tener una cura o una terapia efectiva contra la demencia en 2025. “No tendremos una cura en 2025, pero sí espero ver un tratamiento eficaz antes de jubilarme”, afirma la médica. “Y no será el aducanumab”.
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