Millones de familias miraron el futuro con más esperanza el pasado 7 de junio. Ese día, tras décadas sin apenas avances en la lucha contra el alzhéimer, la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA) aprobó el primer tratamiento que ataca la supuesta causa de la enfermedad: los depósitos de la proteína anormal amiloide, que al acumularse en el cerebro provocan la muerte de las neuronas. La capacidad del aducanumab, un anticuerpo monoclonal de la farmacéutica Biogen, de reducir la presencia de esta proteína abría las puertas a una revolución terapéutica y también a un gigantesco negocio. Las acciones de la compañía se dispararon un 40% en una sola jornada ante las posibles ventas de un tratamiento con un precio de 40.000 euros al año por paciente y un mercado potencial de 6,2 millones de enfermos solo en EE UU.
Ocho meses más tarde, sin embargo, casi ninguna expectativa se ha cumplido. Las dudas existentes sobre la eficacia del fármaco no se han despejado y son muy pocos los pacientes de ese país que lo han recibido ante la negativa de la mayoría de los seguros médicos —incluido el público Medicare, que solo lo financia en el marco de ensayos clínicos— a dispensar una terapia aún considerada experimental. Las perspectivas se torcieron aún más el 16 de diciembre, cuando la Agencia Europea del Medicamento (EMA) rechazó autorizar la comercialización de Aduhelm (nombre comercial del fármaco) al concluir que “no ha quedado acreditada la mejora clínica de los pacientes”. Sometida a una creciente presión por las escasas ventas, Biogen ha reducido a la mitad el precio del medicamento, lo que no ha evitado que el valor de la compañía en Bolsa haya retrocedido todo lo ganado el 7 de junio y un 20% adicional.
Pese a la magnitud de sus consecuencias, la decisión de la agencia europea no ha sorprendido a los investigadores. “La EMA ha sido tradicionalmente más conservadora y estricta con los procedimientos. Y lo que ha dicho es que, aunque el aducanumab reduzca el amiloide en el cerebro, aún no hay evidencias de que esto suponga una mejora clínica para el paciente. También ha insistido en el riesgo de efectos secundarios”, explica Miguel Medina, director científico adjunto del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned).
La aprobación de la FDA es considerada por muchos analistas como una de las más controvertidas de su historia. La agencia tomó la decisión con la opinión contraria de su panel de expertos y la catarata de críticas provocó la apertura de investigaciones en el Congreso de los Estados Unidos para analizar el proceso de aprobación y el precio inicial fijado por Biogen.
Juan Fortea, coordinador del grupo de estudio de conducta y demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN), considera que “aunque aparentemente antagónicas, la decisión de las dos agencias se entiende mejor si se tienen en cuenta las distintas gafas que utilizan para analizar los mismos hechos en un escenario dinámico: la EMA pide unas evidencias del 90%, mientras a la FDA le vale el 55% hoy mientras insta a la compañía a seguir investigando mañana”.
La llamada hipótesis amiloide es la cuestión clave que subyace bajo todo el proceso: “Es la suposición de que reducir la carga de amiloide producirá un beneficio clínico a medio y largo plazo en los pacientes. Es una idea compartida por muchos científicos, pero que aún no ha sido demostrada. La FDA se basó en ella para dar la aprobación, mientras la EMA valora que el beneficio clínico debe ser demostrado antes de dar luz verde a un medicamento. En mi opinión, y creo que en la de la mayoría de investigadores, esta es la posición más adecuada”, afirma Miguel Medina.
Raquel Sánchez-Valle, jefa de servicio de Neurología del Hospital Clínic de Barcelona, coincide: “La EMA no dice que la hipótesis amiloide no sea correcta, sino que no son suficientes las evidencias para aprobar un fármaco. Y es cierto que ahora mismo no puedes vincular la retirada de amiloide con un beneficio clínico para el paciente”. El temor de algunos expertos es que los depósitos de amiloide no sean una causa del alzhéimer, sino una manifestación más de la enfermedad, lo que haría inútil su eliminación.
Una de las principales críticas vertidas sobre Biogen y la FDA ha sido el recurso a la vía rápida de aprobación, un procedimiento abierto en su día para acelerar la salida al mercado de medicamentos contra enfermedades como el sida o algunos tipos de cáncer con una mortalidad rápida. La razón es que este proceso prevé ensayos más cortos y menores certezas, lo que permite aprobar fármacos en base a las llamadas variables intermedias, en este caso la cantidad de amiloide en el cerebro.
El rechazo de la EMA y los problemas con los que se ha topado el Aduhelm en su lanzamiento en EE UU han servido, en cierta manera, para volver a poner en suelo firme unas expectativas disparadas tras la aprobación de la FDA en junio. La anhelada revolución contra el alzhéimer se ralentiza, pero los expertos confían que esto la haga avanzar con pasos más sólidos. “La polémica y todo lo ocurrido ha tenido un impacto importante. Además del Aduhelm, hay otros tres medicamentos similares en desarrollo que también reducen la carga de amiloide en el cerebro. Todas las farmacéuticas podían solicitar su aprobación por la vía rápida, pero algunas han optado ahora por la vía convencional y esperar a tener resultados de sus ensayos en fase III para acreditar los beneficios clínicos en el paciente”, explica Raquel Sánchez-Valle.
Los tres fármacos en desarrollo son el gantenerumab, de Roche; el donanemab, de Lilly; y lecanemab, de la japonesa Eisai y en la que también participa Biogen. Un portavoz de la primera confirma que “Roche ha decidido esperar a la finalización de los ensayos en fase III GRADUATE antes de solicitar la aprobación regulatoria tanto en EE UU como en Europa y el resto de países”. La compañía prevé tener los resultados de los ensayos, en los participan 2.000 pacientes, en la segunda mitad de 2022.
Lilly confía en lograr la aprobación de la FDA para el donanemab a finales de este año (en 2024 en Europa). Los resultados obtenidos hasta ahora en fase II muestran, según la compañía, “cambios sustanciales en la placa amiloide posteriores al tratamiento con donanemab que se correlacionaban con un menor deterioro cognitivo”.
Eisai y Biogen, por su parte, sí han recurrido a la vía rápida de aprobación para el lecanemab e iniciaron el proceso el pasado mes de septiembre. Biogen, además, ha solicitado a la EMA “un nuevo examen” de su solicitud sobre el Aduhelm, confirma un portavoz.
Quizás haya que esperar más de lo previsto hace unos meses, pero en cualquier caso los próximos dos o tres años marcarán un antes y un después en la lucha contra el alzhéimer, una enfermedad con un enorme coste familiar, social y económico que en España sufren unas 800.000 personas. “Hay optimismo en el campo de la neurología porque estamos cerca de resolver grandes cuestiones sobre el alzhéimer que se nos resistían desde hace décadas y lo previsible es que podamos disponer por primera vez de terapias capaces de modificar el avance de la enfermedad”, afirma Juan Fortea.
Este optimismo se basa en la gran cantidad de conocimiento y evidencia que se está generando actualmente sobre el alzhéimer. La FDA ha condicionado su aprobación a que Biogen siga adelante con ensayos clínicos que confirmen la eficacia del aducanumab, lo que coincide con el desarrollo de los otros tres nuevos fármacos y sus investigaciones. Además, aunque algo más lejanos en el calendario, hay en marcha otras esperanzadoras líneas abiertas con el foco puesto en la proteína tau, que también aparece en el curso de la enfermedad.
En todo caso, coinciden los expertos, es importante preparar ya al sistema sanitario ante los cambios que se avecinan. “El problema es que, aunque salga un medicamento mañana, no estamos preparados para darlo al paciente. No existe ninguna enfermedad tan grave y mortal en la que exista tal grado de inequidad en el acceso de los pacientes a un tratamiento adecuado, con grandes diferencias entre comunidades y dentro de ellas. Hay que extender las unidades específicas de diagnóstico y tratamiento y hay que empezar a hacerlo ya. El cambio va a llegar y debemos estar preparados para recibir las nuevas terapias biológicas, sea el aducanumab u otro”, considera Juan Fortea.
Raquel Sánchez-Valle destaca los beneficios que ya en la actualidad reportarían estas unidades. “Sabemos que detectar el alzhéimer de forma precoz ya tiene un beneficio para el paciente en la actualidad, que es atendido mejor en sus necesidades incluso sin estos tratamientos tan sofisticados. El problema no lo debemos centrar solo en los fármacos —que vendrán y si no es uno, será otro—, sino que el desarrollo de la red asistencial beneficiaría mucho a todos los pacientes hoy mismo”, concluye.
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