El cuadro de efectos adversos —raros y frecuentes— del cisplatino, una quimioterapia común para tratar neoplasias avanzadas, supera la treintena; y la ficha técnica del pembrolizumab, una inmunoterapia aprobada para varios tipos de tumores, recoge alrededor de un centenar de eventuales daños colaterales. Ningún fármaco es inocuo. Pero sus efectos secundarios son desiguales y entran en juego muchos factores, como la situación previa del paciente o enfermedades de base. También el género. Un estudio estadounidense publicado en la revista Journal Of Clinical Oncology revela que, después de recibir un tratamiento oncológico, las mujeres tienen un 34% más de riesgo de desarrollar efectos adversos sintomáticos graves que los hombres. Sobre todo, si el tratamiento fue de inmunoterapia: ante este fármaco, ellas experimentan un 49% más de riesgo de secuelas que ellos.
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Los investigadores revisaron estudios oncológicos en fase II y III realizados por el centro SWOG entre 1980 y 2019: excluidos aquellos ensayos sobre tumores específicos por sexo (como el de mama o próstata), en total, analizaron unos 23.300 pacientes (el 38% mujeres) que experimentaron cerca de 275.000 efectos adversos. La toxicidad era mayor en mujeres, explica Joseph M. Unger, bioestadístico del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y primer autor del estudio: “Encontramos aumentos especialmente grandes en la toxicidad grave en las mujeres en comparación con los hombres que recibieron inmunoterapias. Dado el uso cada vez mayor de estos nuevos e importantes tratamientos, debe ser una prioridad comprender mejor la magnitud y las causas que subyacen a estas diferencias”, explica el investigador por correo electrónico.
La comunidad científica ya sabía que había diferencias entre hombres y mujeres en el abordaje terapéutico del cáncer. Pero los estudios que lo evaluaban, matiza Unger, se limitaban al impacto de la quimioterapia y sus resultados clínicos (la supervivencia y la progresión de la enfermedad). “Este es el primer estudio que evalúa sistemáticamente, en una muestra grande, las diferencias de toxicidad del tratamiento entre hombres y mujeres para los enfoques quimioterapéuticos tradicionales, así como las terapias novedosas, como los tratamientos dirigidos y las inmunoterapias”, puntualiza el experto.
Su investigación constata que las mujeres sufrían más toxicidad que los hombres ante los tratamientos y también tenían más riesgo de efectos adversos hematológicos de carácter grave, sobre todo en pacientes con cáncer de colon que recibían tratamiento complementario a la terapia principal. El estudio no concreta el porqué de estas diferencias, pero los expertos apuntan varias hipótesis. “Puede haber diferencias en la medida en que las mujeres y los hombres informan de eventos adversos, y puede haber diferencias en qué tan bien se adhieren a los medicamentos. Las mujeres y los hombres también pueden diferir en la forma en que procesan físicamente los medicamentos”, señala Unger. Las mujeres, por ejemplo, tienen menos capacidad para eliminar el fluorouracilo, un tratamiento oncológico que mata a las células que crecen de manera descontrolada.
El estudio añade que el microbioma intestinal, que es ese ecosistema de microbios que puebla el organismo, puede estar implicado también, “dada su función en la regulación de las vías inflamatorias, metabólicas e inmunitaria”, en cómo mujeres y hombres metabolizan los fármacos.
La investigación tampoco descarta que pueda haber un sesgo a la hora de reportar efectos adversos, en la percepción de las dolencias o en que ellas notifiquen más que ellos. Sin embargo, Unger puntualiza: “Es importante tener en cuenta que también observamos una toxicidad hematológica más grave en las mujeres, y las evaluaciones de dichas toxicidades se basan completamente en medidas de laboratorio objetivas”. Así, la diferencia al informar explicaría una parte de este patrón, “pero solo una parte”, añade el experto.
Para Rafael López, presidente de la Fundación para la Excelencia y la Calidad de la Oncología, el estudio les ha abierto los ojos con algo que ya sospechaban a pie de consulta: “Todos intuíamos que las mujeres tenían más efectos secundarios, pero la ciencia oficial decía que no. Esto nos va a hacer cambiar la forma de ensayar los fármacos, de regularlos y administrarlos: hay que diseñar los estudios teniendo en cuenta el sexo”, apunta el médico, que también es jefe de Oncología del Hospital de Santiago de Compostela. Ruth Vera, coordinadora de la Comisión Mujeres en Oncología de la Sociedad Española de Oncología Médica, coincide en que la investigación de Unger evidencia que “hay una influencia del sexo en la toxicidad de los tratamientos y se debería tener en cuenta al poner los fármacos y al dosificarlos”.
Ambos oncólogos, que no han participado en el estudio, avalan también las hipótesis de las causas. Vera señala, por ejemplo, que “la adherencia a tratamientos orales es mayor en mujeres que en hombres” y el sistema inmune en ambos sexos se comporta de forma diferente también. López defiende que “el sistema hormonal que hace diferente a hombres y mujeres tiene implicaciones en el sistema inmune” y será necesario ajustar los fármacos por sexo: “Ahora se ajustan las dosis al peso o a la superficie corporal, pero en el futuro también lo harán por sexo o según la situación hormonal: no será lo mismo una paciente en edad premenopáusica o postmenopáusica”.
Ensayos clínicos desiguales
Narjust Duma, oncóloga del Instituto del Cáncer Dana-Farber y profesora de la Escuela de Salud de Harvard, va un paso más allá y advierte de que hay desigualdades por género en oncología y están “desde el principio”: las diferencias en los efectos adversos, por ejemplo, tienen su origen muy atrás, en los estudios preclínicos, apunta la investigadora, que tampoco ha participado en el estudio de Unger: “Uno de los grandes problemas en la investigación en cáncer es que usamos células masculinas y eso significa que cuando estudias un medicamento en el laboratorio antes de probarlo en los humanos, usas modelos animales, como los ratones, y suelen ser ratones macho. La mayoría de los datos preclínicos vienen de líneas celulares en animales que son macho y los datos que tenemos es que el medicamento es potencialmente bueno… para hombres, pero no se han probado en mujeres”.
Y esa desigualdad continúa en los ensayos clínicos: “Participan más hombres en los ensayos. Por ejemplo, en ensayos de inmunoterapia, solo el 30% de las personas que participan son mujeres. Así que, ¿por qué hay estas inequidades [en los efectos adversos]? Porque no probamos estos medicamentos en mujeres hasta los ensayos clínicos y cuando llegan estos estudios, solo a un porcentaje pequeño de mujeres se le ofrece participar en ellos”, apunta Duma. Precisamente, esta investigadora publicó en 2019 un artículo en la revista Oncology en la que constataba también una mayor prevalencia de efectos adversos en mujeres con melanoma o cáncer de pulmón tras recibir un tipo de inmunoterapia. El estudio reveló que ellas podían tener más riesgo de secuelas asociadas al sistema inmune y más probabilidad de desarrollar endocrinopatías y neumonitis.
Duma señala, además, que “hay desigualdades de género en todo el proceso de atención al cáncer”. También en los diagnósticos y en el inicio de tratamientos. Por ejemplo, apunta: “En tumores de vejiga, de pulmón o de riñón, las mujeres sufren más retrasos en diagnósticos y tratamientos porque estos tumores son atribuidos normalmente a hombres mayores. Así que cuando van al médico, no las incluyen en el diagnóstico diferencial por esto”. La investigadora asegura que, en las mujeres, el foco social y mediático está tan centrado en el cáncer de mama, que se “olvidan” otros tipos de tumores: “Vivimos en una burbuja donde creemos que a las mujeres solo les afecta un cáncer, el de mama, y eso no es cierto. Mueren más mujeres por cáncer de pulmón”. En un artículo en la revista Nature, Duma denunció que “la comunidad investigadora continúa viendo el cáncer de pulmón como una enfermedad de hombres mayores, y las consecuencias de este estereotipo pueden ser perjudiciales para las mujeres, causando retrasos significativos en el diagnóstico”.
Unger y su equipo animan a tener “más conciencia” de las diferencias entre hombres y mujeres y entender mejor por qué sucede esto para mejorar el abordaje terapéutico. “Nuestra esperanza y expectativa es que los pacientes con cáncer reciban cada vez más tratamientos individualizados, y que el sexo del paciente pueda ser un elemento importante al considerar las opciones de tratamiento individualizado”.
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