Una técnica de laboratorio clínico y biomédico trabaja en uno de los espacios del Hospital Clínic donde se elabora el CAR-T.Albert Garcia (EL PAÍS)
Los CAR-T han cumplido tres años en la sanidad pública española y los primeros balances sobre estos revolucionarios tratamientos contra el cáncer, que programan genéticamente células del sistema inmunitario para que ataquen a las causantes de la enfermedad, basculan entre el optimismo por los prometedores resultados clínicos obtenidos y la decepción por el escaso número de pacientes que los han recibido, muy por debajo de las previsiones.
Casi la mitad de los enfermos con linfoma y leucemia tratados con Kymriah (de Novartis, introducido en la red pública en enero 2019) y Yescarta (de Gilead, en junio del mismo año) han desarrollado una buena respuesta al tratamiento. Un dato que adquiere relevancia si se tiene en cuenta que se trataba de pacientes con una esperanza de vida corta tras el fracaso de todos los métodos disponibles.
Responsables hospitalarios y sociedades científicas, sin embargo, lamentan que apenas medio millar de enfermos hayan recibido estas terapias en tres años. “Había muchas expectativas que no se han cumplido. Las previsiones eran de al menos 400 tratamientos anuales y se están administrando menos de la mitad”, lamenta Ramón García Sanz, presidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). El exceso de trámites administrativos, la falta de formación, la mejorable coordinación entre hospitales y el reducido número de centros acreditados para administrarlos son las razones que los especialistas apuntan como causa del ralentizado aterrizaje de los CAR-T.
El elevado precio de las terapias (más de 300.000 euros por paciente) y la complejidad de unos contratos firmados con las farmacéuticas para garantizar el acceso de los enfermos a una cura sin poner en riesgo la sostenibilidad del sistema es otro factor relevante, muy a tener en cuenta ante la inminente llegada de nuevos tratamientos y la ampliación de las indicaciones de los ya existentes. En este escenario, brilla el único CAR-T público desarrollado en Europa, el ARI-0001 del Hospital Clínic de Barcelona, con un precio hasta cuatro veces menor que el de los desarrollados por la industria.
El crucial salto al mundo real
En el delicado salto de los ensayos clínicos al mundo real, cuando la eficacia y seguridad observada en grupos pequeños y muy controlados de enfermos deben ser confirmadas entre la población general, los CAR-T han cumplido las expectativas. “Se está logrando una respuesta positiva con entre el 40% y el 50% de los pacientes, un porcentaje similar al de los ensayos”, destaca Carla Alonso Martínez, de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y responsable de la unidad de terapias avanzadas del hospital Vall d’Hebron (Barcelona).
Un estudio publicado en noviembre en la revista Blood, que incluye a 268 pacientes con linfoma B difuso de célula grande tratados en España con Kymriah y Yescarta, muestra que “la supervivencia libre de enfermedad a los nueve meses asciende al 44%”, explica la investigadora principal y responsable del programa de terapias CAR-T del Hospital Gregorio Marañón (Madrid), Mi Kwon. Este tipo de linfoma es uno de los más comunes, con una incidencia de unos 50 nuevos casos al año por cada millón de habitantes.
Otro trabajo, presentado en la reciente reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología, muestra las mejoras obtenidas por los CAR-T respecto a los tratamientos contra el linfoma anteriores. “Transcurridos 12 meses, la supervivencia de los pacientes con CAR-T es del 50% en comparación con el 30%. Y si miramos cuántos pacientes están libres de la enfermedad al año, es de entre el 40% y el 45%, más del doble que antes”, afirma la investigadora principal y médico del Servicio de Hematología del hospital Gregorio Marañón, Mariana Bastos Oreiro.
Los investigadores coinciden en que los resultados han ido mejorando a medida que ha crecido el número de pacientes tratados. “Ahora obtenemos más respuestas completas al tratamiento con menores efectos secundarios e ingresos en la UCI”, afirma Pere Barba, director del programa CAR-T del hospital Vall d’Hebron.
Esta mejora es atribuida a la llamada “curva de aprendizaje”, el proceso mediante el cual médicos y hospitales logran desarrollar todo el potencial de las terapias, y al hecho de que ahora los pacientes son tratados antes y, por tanto, tienen mejor pronóstico.
El informe de seguimiento del Plan de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad (con una muestra menor, ya que los datos van hasta el 31 de marzo de 2021), recoge que el 46% de los pacientes tratados con Yescarta de otro tipo de linfoma menos frecuente, el primario mediastínico, superaron la enfermedad.
Entre los pacientes menores de 25 años con leucemia linfoblástica aguda de células B tratados con Kymriah, se logró una respuesta completa en el 44% de los casos. Este tipo de cáncer hematológico, el tercero con un CAR-T aprobado, es más común en niños y adultos jóvenes, con una docena de nuevos casos al año por millón de habitantes.
Según datos del Ministerio de Sanidad, los hospitales han tramitado hasta la fecha un total de 687 solicitudes para el tratamiento de pacientes con CAR-T, de las que casi el 90% han recibido una valoración positiva (no todos ellos han iniciado la terapia todavía).
Previsiones incumplidas
Las estimaciones iniciales de Sanidad contemplaban que los pacientes susceptibles de ser tratados con una terapia CAR-T en España eran unos 400 anuales, una cifra que ya era considerada conservadora por muchos expertos. “Los escenarios que manejábamos las sociedades científicas eran de 400 a 900 enfermos al año”, afirma Ramón García Sanz. En estos primeros tres años, sin embargo, han sido administradas menos de 200 terapias al año, una cifra en la que los expertos no consideran que la pandemia haya tenido un impacto relevante.
“Si se ponen pocos CAR-T es porque los médicos los piden poco y en esto influyen varias razones. Hay mucha burocracia en el proceso. Algunos médicos no los conocen bien. Otros dudan a la hora de derivar y eligen alternativas que consideran mejores o más rápidas, como terceras y cuartas líneas de quimioterapia o ensayos clínicos de otros fármacos en desarrollo. Lo importante es asegurar que la decisión adoptada sea siempre la mejor para el paciente”, añade este especialista.
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La simplificación de los trámites administrativos es una demanda compartida por todos los expertos. “Un ejemplo es la revisión de cada caso por dos grupos de expertos, el autonómico y el del Ministerio de Sanidad. Quizá con uno sería suficiente”, opina Carla Alonso Martínez.
El objetivo más importante es acortar el tiempo que transcurre entre que un paciente es diagnosticado hasta que recibe el CAR-T. Actualmente, según datos de Sanidad, dura 67 días desde que el caso llega a su grupo de expertos. “Una vía para lograrlo sería hacer antes las derivaciones, lo que requiere mejorar la formación de los facultativos y la coordinación entre hospitales. Otra posibilidad es ampliar el número de centros acreditados para administrar estas terapias”, sostiene Mariana Bastos Oreiro, del Servicio de Hematología del hospital Gregorio Marañón.
El objetivo del Plan de Terapias Avanzadas impulsado por Sanidad y las comunidades es “organizar de forma planificada, equitativa, segura y eficiente su utilización” en la sanidad pública. La red de hospitales acreditados está formada por 10 centros —cuatro en Barcelona, dos en Madrid y Valencia, y uno en Salamanca y Sevilla—, más otros tres preparados por si la demanda superara la capacidad de los anteriores, y uno más en Canarias por su distancia con la Península.
Sanidad explica que en estos momentos está en estudio la ampliación del número de hospitales acreditados “según las propuestas realizadas por las comunidades autónomas.
Precios caros y contratos opacos
La complejidad y opacidad de los contratos firmados entre Sanidad y las farmacéuticas es otro elemento que dificulta el desarrollo de los CAR-T. El proceso arranca cuando la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Comisión Europea dan luz verde a un tratamiento. “Son momentos de mucha incertidumbre, porque las farmacéuticas imponen en estas primeras fases precios altos precisamente cuando hay menos certezas sobre si los resultados de eficacia y seguridad de los ensayos se cumplirán en el mundo real”, apunta Juan Oliva profesor de Economía de la Salud en la Universidad de Castilla-La Mancha.
Los hospitales españoles están comprando cada tratamiento de Kymriah a 307.200 euros y de Yescarta a 313.920 euros (ambos precios sin IVA). Tomando las previsiones más bajas, y si asume el pago completo de todos los tratamientos, el impacto de Kymriah y Yescarta en las cuentas públicas ascendería a 124 millones anuales, cantidad que solo es un anticipo de la factura milmillonaria que supondrá la llegada de nuevos tratamientos en unos pocos años, cuando el número de enfermos tratados pase de unos pocos cientos a miles.
Este escenario ha llevado a Sanidad a introducir medidas de eficiencia en el gasto, como las cláusulas de pago por resultados. Los contratos del Kymriah y Yescarta prevén un primer pago de entre el 36% y el 50% al inicio del tratamiento y un segundo diferido que se abona si este ha logrado los objetivos terapéuticos. Pero la evaluación de todo el proceso, los resultados precisos obtenidos y los pagos finalmente realizados es algo que se mantiene en secreto. Este diario ha preguntado a Sanidad, Gilead y Novartis sobre información específica de los contratos y la evolución de los pagos diferidos sin obtener una respuesta.
“Son contratos muy complejos y llenos de cláusulas de confidencialidad. Requieren negociaciones largas que retrasan la llegada de los tratamientos más innovadores. La Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) ha alertado que la proliferación de estas cláusulas dificulta la transmisión del conocimiento. No podemos saber qué está funcionando mejor en un sitio y peor en otro. Y esta es una información que llega más tarde y de forma incompleta a los profesionales. Al final, la falta de transparencia repercute negativamente en la calidad de la asistencia”, sostiene Juan Oliva.
Una queja recurrente de la patronal farmacéutica, Farmaindustria, es que España tarda más que otros países europeos en financiar los tratamientos innovadores. Sanidad tardó cuatro meses en alcanzar un acuerdo con Novartis para la financiación del Kymriah, tiempo que se prolongó hasta 10 meses en el caso de Yescarta con Gilead. Mientras duran las negociaciones, algunos pacientes pueden recibir los tratamientos mediante fórmulas como su inclusión en ensayos clínicos, una solución que, sin embargo, no llega a todos.
Sanidad negocia ahora con Gilead la financiación pública del Tecartus, otro CAR-T indicado para el linfoma de células de manto que tiene un precio de partida sobre los 350.000 euros. Las previsiones son que esta terapia podría beneficiar a unas 90 personas al año en España, con un impacto económico cercano a los 32 millones de euros anuales. Las conversaciones ya duran más de un año y Sanidad rechazó por última vez las pretensiones de la empresa en diciembre. Según Gilead, con datos del ensayo ZUMA-2, la supervivencia global de más de la mitad de los pacientes ya es de 16,8 meses, lo que “multiplica entre dos y ocho veces” la actual (de dos a ocho meses). Sanidad contesta que “está siendo un proceso complejo” ante las incertidumbres aún existentes sobre su efectividad.
Por delante queda la inclusión en el Servicio Nacional de Salud (SNS) de otros dos CAR-T ya aprobados por la EMA. Son el Abecma, indicado para el mieloma múltiple en adultos, y el Breyanzi (linfoma de células grandes), ambos de Bristol Myers Squibb y cuyo precio en Estados Unidos es de casi 380.000 euros cada uno. Las negociaciones del primero, aprobado por la EMA en agosto de 2021 ya están en marcha, mientras el segundo está pendiente de recibir luz verde por parte de la Comisión Europea.
El CAR-T público: una iniciativa que brilla en Europa
Impulsar la investigación pública y la fabricación propia de terapias, el llamado CAR-T académico, es otro de los principales objetivos del plan impulsado por Sanidad. Un capítulo en el que el Clínic lleva años trabajando con buenos resultados. “El ARI-0001, indicado para la leucemia linfoblástica aguda, es el único tratamiento aprobado en Europa para mayores de 25 años”, explica Manel Juan, jefe de Inmunología del Clínic.
El hospital ya ha tratado a más de 120 pacientes (incluidos los de los ensayos), con una respuesta completa que se mantiene al año en la mitad de los pacientes. El CAR-T del Clínic, destacan sus impulsores, tiene dos grandes ventajas frente a los industriales: es mucho más barato (unos 90.000 euros por paciente) y provoca menos efectos secundarios. “Lo conseguimos porque administramos la terapia en tres dosis consecutivas [los industriales lo hacen en una], vigilando las posibles reacciones desde la primera. Con esto hemos logrado reducir mucho los ingresos en la UCI”, añade Juan.
La EMA ha designado hace un mes el ARI-0001 como Prime, un esquema que busca impulsar aquellos proyectos prioritarios y que abre las puertas a que más hospitales del continente sigan la senda del Clínic, lo que podría empezar a materializarse en un año. El avance de este CAR-T académico es visto con recelo por la industria, que cuestiona su encaje legal y exige que sea sometido a los mismos controles y requisitos de calidad que los industriales.
“Es algo que no sé muy bien cómo valorar. Son dos maneras de llevar el tratamiento de un paciente y me parece injusto que se nos quiera dejar fuera cuando los resultados y exigencias son equivalentes. Nosotros apostamos por un modelo más en red, basado en los hospitales, en lugar del centralizado de los industriales. Ellos trabajan con laboratorios situados en otros continentes [Novartis y Gilead remiten las muestras a Estados Unidos, aunque la segunda acaba de abrir un centro de producción en Países Bajos con capacidad de procesar más de 4.000 pacientes al año], lo que en estos tiempos no encaja mucho en términos de sostenibilidad ecológica”, afirma Juan.
Este especialista hace un último apunte sobre la producción de los CAR-T: “Aunque la normativa europea obliga a considerarlos un medicamento, en realidad estamos ante un proceso. Sacamos células de la sangre del paciente, las reprogramamos y se las volvemos a infundir. Si esto se cobrara como un servicio, no le vería problema. Pero me llama la atención que una empresa pueda hacerse suyo algo que le ha dado el paciente en una situación muy concreta, porque está enfermo, y luego lo venda como si fuera un producto propio. Es algo que nos debería hacer reflexionar”. El Clínic tiene en desarrollo un segundo CAR-T, el ARI-0002h, para tratar el mieloma múltiple.
El gran salto que se avecina
Después de muchos años de aprendizaje y tres de desarrollo del Plan de Terapias Avanzadas, los expertos coinciden en que ha llegado el momento de dar un nuevo salto adelante. “Se ha desarrollado un buen sistema que busca la equidad, pero quedan problemas y retos por delante. Hay que simplificar trámites y acortar el tiempo que transcurre hasta que el paciente recibe el tratamiento y también el que pasa desde que la EMA aprueba un tratamiento hasta que llega a la sanidad pública. Los próximos CAR-T en llegar serán los del mieloma y cada vez dispondremos de más opciones frente a más tipos de cáncer. Pero son necesarios acuerdos que garanticen precios más bajos y apoyar a los CAR-T académicos”, resume Carla Alonso Martínez.
Uno de los cambios que se avecina será la ampliación de las indicaciones de las terapias ya aprobadas. Actualmente, casi el 70% de los enfermos de linfoma se curan con los tratamientos de quimioterapia de primera línea. Pero quienes no responden a ellos o recaen entran en una senda más compleja en la que los de segunda opción, como el trasplante de médula ósea, no siempre son factibles o dan buenos resultados. “Los CAR-T son actualmente tratamientos de tercera línea, pero los ensayos están ofreciendo resultados muy robustos sobre los beneficios de adelantarlos a segunda línea”, afirma Mariana Bastos Oreiro.
Otro reto al que habrá que hacer frente es la futura llegada de nuevos CAR-T —hay más de una docena en desarrollo y se investigan su uso en tumores sólidos— en un proceso en el que la investigación clínica será clave, según Mi Kwon. “España ha logrado unos avances muy prometedores con los CAR-T existentes y está bien posicionada para los que están por llegar. Pero no podemos olvidar que el tiempo de seguimiento aún es corto, los resultados logrados son preliminares y están supeditados a que sigamos avanzando, investigando y confirmemos todo lo obtenido”, explica.
Para Juan Oliva, todo este proceso coincide en un “contexto complicado”. “La pandemia ha puesto en evidencia problemas en el sistema sanitario y el dictamen aprobado por el Congreso de los Diputados es una buena hoja de ruta. Pero mientras se despliega, los tratamientos siguen llegando y la pregunta es cómo vamos a financiar todo esto, a lo que no tenemos una respuesta muy clara. Hay un interés comercial y uno del sistema, y lo deseable es que se encuentren con la menor fricción posible. Los años que vienen serán clave”, concluye.
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