El investigador Miguel Flores-Bellver, en el laboratorio del CellSight de la Universidad de Colorado (EE UU). Al fondo, Valeria Canto-Soler.
Concepción Vázquez, de 83 años y residente en un centro para la tercera edad de Sevilla, sostiene el retrato de su hijo con sus tres nietos. Pero no los distingue. “No veo bien”, explica mientras intenta enfocar acercándose la fotografía a pocos centímetros de los ojos. Hace 20 años, según relata, comenzó a notar las imágenes borrosas. Con el tiempo fue percibiendo los objetos con tamaños y formas distorsionadas, hasta que empezó a dejar de distinguir algunas zonas y colores. Sufre degeneración macular asociada a la edad (DMAE), una enfermedad que afecta a 17,7 millones de europeos mayores de 50 años y que, según datos de la UE, aumentará en un 50% hasta alcanzar a más de 280 millones de personas en el mundo en 20 años. Un trabajo liderado por el español Miguel Flores-Bellver, investigador principal en CellSight – Ocular Stem Cell and Regeneration Program, un centro de la Universidad de Colorado (EE UU), ha conseguido identificar por primera vez algunos de los mecanismos clave por los cuales se podría originar esta enfermedad, una de las principales causas de ceguera en el mundo, y abrir la vía al diagnóstico precoz y a tratamientos, inexistentes para la variante de la patología más común (más del 85% de los casos): la DMAE seca.
Flores-Bellver explica que “la mácula, ubicada en el centro de la retina, es responsable de la visión central, donde la agudeza visual es más nítida y precisa”. Su degeneración impide leer, ver la televisión o conducir y, según el investigador, “afecta significativamente a la calidad de vida de los afectados”. Con el tiempo el paciente de DMAE acaba perdiendo prácticamente la visión.
Hasta la reciente investigación del CellSight, se sabía qué ocurría durante la degeneración macular asociada a la edad, pero se desconocía por qué, una laguna que ha impedido el desarrollo de métodos de diagnóstico temprano e investigar tratamientos.
Durante la DMAE húmeda, nuevos vasos sanguíneos frágiles crecen bajo la mácula y gotean hasta afectarla de forma rápida y agresiva. Para estos casos (entre 10 y 15 de cada 100) hay medicamentos que se administran mediante inyecciones intraoculares periódicas hasta que se inactiva la lesión. “No son ideales, pero hay tratamiento”, explica el investigador.
Depósitos amarillentos bajo la retina
Sin embargo, para la DMAE seca, que se desarrolla durante décadas y puede no evidenciar síntomas durante sus fases iniciales, aún no los hay. Esta degeneración se caracteriza por la formación de drusas (depósitos amarillentos bajo la retina) que, según explica Flores-Bellver, son “pequeños grupos de desechos celulares (abundantes en proteínas y lípidos) acumulados debajo de las células del epitelio pigmentario de la retina, una capa simple ubicada debajo de las células fotorreceptoras del ojo”. “La falta de terapias”, añade el investigador, “responde, en cierta medida, a la poca comprensión de la formación de drusas”.
Esa zona oscura se ha iluminado con su investigación, publicada en la revista especializada Journal of Extracellular Vesicles y destacada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la agencia de investigación médica de Estados Unidos, y otras entidades. Flores-Bellver detalla que las vesículas extracelulares (exosomas) contienen muchos bioproductos, como lípidos, proteínas o microARNs, que se liberan del epitelio pigmentario de la retina que no está sano y contribuyen a la formación de drusas que degeneran la mácula.
Cuando ese epitelio está sano, los exosomas secretados incluyen proteínas necesarias para el funcionamiento del sistema ocular, pero cuando está sometido a estrés o por cuestiones genéticas o por inflamación, la secreción de proteínas y lípidos por parte de las vesículas aumenta de forma significativa, hasta 20 veces más, generando el residuo que forma las drusas. Flores-Bellver resume: “Nuestro estudio ofrece la primera evidencia que conecta la formación de drusas con vesículas extracelulares y la degeneración macular asociada a la edad. Hemos abierto la puerta a algo que no sabíamos antes y llevábamos años y años intentando entender por qué”.
Para la identificación de este proceso, el laboratorio del CellSight ha mimetizado la enfermedad a partir de células humanas del epitelio pigmentario de la retina derivadas de células madre y las han sometido a circunstancias de estrés. En este sentido, Valeria Canto-Soler, directora del centro de Colorado, especialista en organoides de retina y también coautora de la investigación, destaca cómo la investigación demuestra que “las células del epitelio pigmentario de la retina, cuando se exponen a un entorno similar al que conduce a la DMAE, responden con un aumento dramático en la liberación de proteínas asociadas a las drusas y abre la posibilidad de un diagnóstico temprano al determinar que las células de una persona están secretando muchos más exosomas con estas proteínas asociadas a las drusas que en condiciones normales”.
Genes, tabaquismo y otros detonantes
La degeneración, según explica el investigador español, se puede originar por predisposición genética, principalmente, pero también por el tabaco, antecedentes de presión arterial alta, la dieta o una vida sedentaria. El tabaquismo es el mayor factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, los oxidantes del humo de los cigarros se expanden por el flujo sanguíneo generando toxicidad, alcanzan la retina y provocan su inflamación.
Esta relación permite establecer pautas de comportamiento preventivo, reduciendo las condiciones de estrés que afectan a las células del epitelio pigmentario. Pero también para desarrollar un sistema de identificación temprana de la patología. En este sentido, Flores-Bellver explica: “Debido a la capacidad del exosoma para viajar a través de fluidos como sangre, lágrimas, humor acuoso, saliva y orina, y dado que su contenido cambia en condiciones patológicas, los exosomas que contienen proteínas asociadas a las drusas podrían ser biomarcadores y darnos la clave para diagnosticar la DMAE precozmente y tratarla con éxito”.
Este es el campo en el que trabaja en estos momentos el científico español, en la validación de biomarcadores en el plasma de pacientes de DMAE que se encuentran en diferentes estadios de la enfermedad.
Añade el investigador que también se pueden buscar fármacos que consigan inhibir la liberación de las partículas que se acumulan y forman las drusas. “Este descubrimiento”, asegura, “podría ayudar a tratar a millones de personas en el inicio de la enfermedad y antes de que desarrollen estadios avanzados de DMAE (atrofia geográfica), cuando la pérdida de visión es irreversible y actualmente no es posible tratar. Entendiendo cómo se forman las drusas y qué mecanismos contribuyen a su formación, es posible que podamos controlar, ralentizar o incluso parar algunos de los eventos patológicos que conducen a la degeneración macular”.
El papel de los exosomas, no solo en la generación de depósitos sino también en la afectación de células vecinas mediante instrucciones que alteren su funcionamiento o trasladando contenido tóxico, está relacionado con enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer o el párkinson, y con el cáncer, donde ha destacado Héctor Peinado, exinvestigador de la Universidad de Cornell (EEUU) y actualmente científico del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid. En este sentido, una investigación española publicada por Nature cancer señala que las vesículas extracelulares secretadas influyen en el microambiente tumoral y promueven la metástasis distal.
Chendong Pan, de la unidad de investigación médica de la Universidad Cornell, también ha liderado una investigación, publicada en PNAS, que añade un elemento más al origen de la DMAE. Según su investigación, la lipofuscina de la retina, un pigmento pardo amarillento que queda de la descomposición y absorción de los glóbulos sanguíneos dañados, causa la muerte de las células del epitelio pigmentario de la retina y la degeneración macular. Esta investigación contradice la creencia de que es la luz la que desencadena la descomposición celular y rechaza que el uso de antioxidantes o lentes bloqueadoras de la luz sean efectivas para detener la degeneración.
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