Joan Gel, un hombre de 67 años vecino de Mataró (Barcelona), contaba en este periódico el pasado diciembre cómo había salvado la vida gracias a unos innovadores tratamientos contra el cáncer. Gel padeció durante los últimos 12 años mieloma múltiple, un tipo de tumor de la sangre, del que fue tratado en el Hospital Clínic de Barcelona con una terapia experimental junto con otros 30 pacientes que se habían quedado sin opciones. A todos ellos se les extrajo sangre para obtener sus linfocitos T (un tipo de células que nos defienden de todo tipo de amenazas, como infecciones o tumores) y modificarlos con ingeniería genética. Se pretendía mejorar sus propios glóbulos blancos para que fuesen capaces de reconocer las células cancerosas que provocaban el mieloma. De esos pacientes, 18 (un 60%) experimentaron una remisión completa, aunque no necesariamente indefinida, de la enfermedad.
Las grandes innovaciones no suelen confundirse con la ciencia ficción cuando por fin llegan a los enfermos, pero este tipo de tratamientos, conocidos como CAR-T (células T con receptores quiméricos para antígenos), lo habrían parecido hace unas décadas. Carl June, científico de la Universidad de Pensilvania y uno de los pioneros en este tipo de terapias, comenzó a pensar en hacerlas realidad después de que a su esposa le diagnosticaran cáncer ovárico, en 1996. Hace unos días, June presentó junto a varios colaboradores un artículo en la revista Nature con el resultado del seguimiento durante una década de dos de sus primeros pacientes, Bill Ludwig y Doug Olson, tratados por primera vez en 2010. Pese a las reticencias para utilizar la palabra cuando se habla de cáncer, el médico los consideró curados.
El trabajo de las últimas dos décadas de multitud de grupos de investigación, primero en EE UU y después en otros países, ha convertido estas terapias antes experimentales en una oportunidad para cada vez más pacientes. El tratamiento experimental que salvó la vida a Ludwig y Olson se convirtió en 2017 en la primera CAR-T aprobada para uso comercial en EE UU y después en España. Desarrollada por la farmacéutica Novartis, hoy se conoce como Kymriah.
De momento, como muchos tratamientos contra el cáncer en sus inicios, están demostrando su utilidad sobre todo en tumores de la sangre, como leucemias o linfomas, y principalmente en personas que ya habían agotado otras opciones terapéuticas. Esto sucedió con las quimioterapias o las terapias dirigidas que ahora se aplican de forma masiva y como primera opción en todo tipo de tumores. En España, desde 2019, se han aprobado menos de 500 tratamientos de CAR-T, una cifra ínfima ante los más de 270.000 tumores diagnosticados anualmente. Sin embargo, el éxito de estos primeros años hace que ya se busque ampliar su uso.
Joaquín Martínez, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos del CNIO-Hospital 12 de Octubre de Madrid, que ha participado en estudios internacionales para ampliar las indicaciones de estos productos, explica que uno de los pasos para extender el uso “es adelantar el momento en que se aplica, porque los linfocitos están más sanos y los resultados serán mejores”.
Además, se busca que las CAR-T también funcionen en tumores sólidos, como los de colon o mama, mucho más frecuentes pero también mucho más complejos desde el punto de vista genético o biológico. “En total, entre el 40% y el 60% de los tumores hematológicos, quizá no en primera línea, pero en algún momento, podrán recibir este tipo de terapias”, apunta Felipe Prosper, director del Área de Terapia Celular de la Clínica Universidad de Navarra. “Tendrán un alto consumo en estas enfermedades minoritarias, pero, si lográsemos trasladarlo a tumores sólidos, los números serían muy superiores y complejos de manejar”, añade.
Prosper hace referencia a un problema común a muchas de las terapias avanzadas de más éxito en la medicina moderna, entre las que las CAR-T están a la cabeza.
Tanto Kymriah de Novartis como Yescarta de Gilead, las dos terapias de este tipo aprobadas en España para uso comercial, tienen un coste de más de 300.000 euros por paciente. Pero incluso las desarrolladas por los propios hospitales, como la mencionada anteriormente del Hospital Clínic, se acercan a los 100.000 euros por tratamiento, debido, entre otras cosas, a que su creación tiene algo de artesanal y requiere un personal con una formación muy específica. Los retos científicos y tecnológicos, pero también políticos y administrativos, que quedan por delante son considerables.
“Entre el 40% y el 60% de los tumores hematológicos, en algún momento, podrán recibir este tipo de terapias”
Felipe Prosper, director del Área de Terapia Celular de la Clínica Universidad de Navarra
Según los datos del último informe sobre el plan para el abordaje de las terapias avanzadas publicado por el Ministerio de Sanidad, en junio de 2021, de las 497 solicitudes de tratamiento con CAR-T desde que llegaron a España en 2019, se han aprobado 435, casi un 90%. Sin embargo, solo 244 de los pacientes que obtuvieron el visto bueno recibieron la terapia. En un tipo de pacientes que suelen estar ya muy enfermos, el tiempo en el que se desarrolla el proceso, tanto administrativo como técnico, puede significar la diferencia entre la vida y la muerte y ese es otro de los espacios en el que los expertos ven lugar para la mejora. “Ahora, en España, desde que se aprueba el tratamiento hasta que se introducen de nuevo las células se tarda alrededor de 60 días. Reducir ese tiempo es muy importante, porque con las CAR-T el tiempo tiene un impacto muy relevante en la respuesta posterior”, señala Martínez.
Para lograr que los fármacos innovadores no supongan un coste tan elevado para el sistema de salud, el Gobierno ha negociado un sistema de riesgos compartidos con las farmacéuticas, mediante el cual el precio total del producto solo se paga si se alcanzan unos resultados determinados. Además, algunos expertos recuerdan que otros tratamientos contra el cáncer pueden costar más de 100.000 euros por paciente. El coste supone un reto claro para ampliar las terapias innovadoras, pero los médicos creen que es imprescindible valorarlas por lo que aportan.
Desde Gilead, una de las dos farmacéuticas que comercializan las CAR-T en España, la hematóloga Regina Quiroga, su directora médica de terapia celular, destaca éxitos como los presentados recientemente por su compañía en el último congreso de la Sociedad Americana de Hematología. “En linfoma difuso de células B grandes, en pacientes que antes tenían una esperanza de seis meses, ahora hemos visto que casi el 50% [el 42,6%] están vivos”, subraya. Ahora, en su opinión, es el momento de llevar tratamientos como estos a líneas de tratamiento anteriores y que se puedan aplicar en más hospitales. Hasta ahora, solo nueve en España pueden hacerlo.
Quiroga no se aventura a adelantar desarrollos tecnológicos previstos en compañías como la suya para abaratar costes y hacer más asequibles estas terapias, pero hay grupos en todo el mundo que trabajan en esa dirección. Prosper cuenta que con su equipo está buscando alternativas a la ingeniería genética necesaria para modificar los linfocitos T. Ahora, se emplean virus como medio para transportar al interior de las células las modificaciones necesarias para que ataquen a los tumores. El equipo de la Clínica Universidad de Navarra quiere cambiar ese vehículo por transposones, secuencias de ADN que de forma natural son capaces de cambiar su lugar en el genoma y que, producidas sintéticamente, sirven para introducir secuencias genéticas en los linfocitos para hacerlos capaces de atacar a las células tumorales. Según Prosper, esta tecnología, si se demuestra efectiva, puede mejorar el perfil de seguridad y abaratar el proceso.
Entre los trabajos en el futuro de estas terapias celulares y otras similares también tiene un papel fundamental el incremento del perfil de seguridad al tiempo que se aumenta la potencia y se avanza hacia su aplicación en tumores sólidos. “Hay pocas dianas para las CAR-T que te permitan crear una terapia celular que ataque al tumor y no dañe al tejido sano. Las toxicidades son una limitación”, señala Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, en Barcelona.
En 2011, Emily Whitehead, una niña de seis años con leucemia, sufrió una recaída tras 16 meses de quimioterapia y fue una de las primeras personas en recibir CAR-T. Entonces, la respuesta de su sistema inmune estuvo a punto de matarla, pero pudo ser controlada con tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que entonces se utilizaba para la artritis. Si el caso de Emily hubiese acabado mal, como sucedió en algunos de los primeros intentos de aplicar terapias génicas, el campo de las CAR-T podría haberse estancado durante al menos diez años.
Este control de las toxicidades será clave en el éxito del salto a los tumores sólidos. En el VHIO, Gros y su equipo trabajan con TIL (linfocitos que infiltran el tumor, de sus siglas en inglés), una técnica con similitudes a las CAR-T. “Nosotros extraemos los linfocitos T que se han infiltrado en un tumor y hacemos un cribaje para ver cuáles reconocen mejor al tumor o algunas mutaciones”, explica. Después, esas células especialmente capacitadas para la lucha contra el cáncer se multiplican y se vuelven a infundir en el paciente. “Es un tratamiento que aún es experimental, pero tiene resultados interesantes en melanoma y en algunos casos de cáncer de mama”, concluye. Esta técnica, creada por el cirujano del Instituto Nacional del Cáncer de EE UU, otro de los pioneros de las CAR-T, ha mostrado resultados espectaculares, como el de Judy Perkins. En 2014, esta mujer estadounidense tenía un cáncer de mama con metástasis y los médicos no le daban más de dos meses de vida. Hoy sigue viva.
Gros y otros médicos en la vanguardia de esta revolución en el tratamiento del cáncer creen que es importante que los pacientes “sepan que estas opciones existen”, aunque advierten también de que esto está empezando y los resultados espectaculares como los de Perkins, Ludwig y Olson aún son excepcionales. Pero la historia de la lucha contra el cáncer da motivos para la esperanza. En los años sesenta, una parte importante de la comunidad médica consideraba una aberración tratar con quimioterapia a los enfermos de cáncer. En los setenta, con los primeros tratamientos disponibles, más del 50% de los niños diagnosticados de tumores de la sangre sobrevivían y hoy la cifra de supervivencia cinco años después del diagnóstico supera el 80%. Muchos de esos niños, protagonistas de aquella primera revolución en la oncología, son los mejores testigos de su éxito.
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