El proteoma, el conjunto completo de proteínas en el cuerpo, es una mina sin explotar. Más de la mitad de estas moléculas básicas y esenciales construidas a partir del código genético permanecen sin explorar. Sin embargo, sus funciones pueden aportar un arsenal para la salud de miles de personas. Una investigación dirigida por el español César de la Fuente, premio Princesa de Girona de investigación científica y profesor de bioingeniría en la Universidad de Pensilvania (EE UU), ha descubierto 2.603 péptidos (moléculas formadas por aminoácidos, una especie de proteínas pequeñas) con funciones biológicas no relacionadas con el sistema inmunológico y que, sin embargo, poseen actividad antiinfecciosa. Una farmacia propia y natural de especial relevancia ante la resistencia a los antibióticos, que podrían causar millones de muertes en los próximos años. La investigación, publicada en Nature Biomedical Engineering, ha recurrido a la inteligencia artificial para localizar en ese enorme y desconocido campo de las proteínas los péptidos con capacidades antimicrobianas.
De la Fuente explica el sistema empleado: “Es como cuando tienes un documento muy largo en Word y quieres encontrar una palabra en particular. Esa función de buscar te permite encontrarla en todos los sitios del documento. Nuestro algoritmo opera como un buscador que encuentra información biológica, moléculas, estructuras y patrones de aminoácidos que se pueden corresponder con potenciales antibióticos. Hemos encontrado miles nuevos denominados péptidos encriptados”.
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Así, el equipo de De la Fuente, con el que también ha colaborado la Universidad de Nápoles (Italia), ha buscado mediante inteligencia artificial esas bases de los aminoácidos con capacidad de atacar a las bacterias patógenas, modular aquellas con funciones básicas en la colonia intestinal (microbioma) y con potencial antiinfeccioso.
El algoritmo ha identificado 43.000 péptidos con las características que buscaban (de 8 a 50 aminoácidos de longitud y con partes hidrofóbicas e hidrófilas) y los ha hallado en regiones del proteoma inesperadas, según explica el investigador: “Muchos de ellos los hemos encontrado no solo en el sistema inmune innato, que es donde imaginarías encontrarías este tipo de moléculas porque son las que nos permiten defendernos de invasores patógenos, sino también en los sistemas nervioso, cardiovascular o digestivo. Esto nos lleva a pensar que la respuesta inmunológica por parte del huésped, en este caso del ser humano, contra las infecciones no depende solo del sistema inmune”.
Del total localizado, se seleccionaron los 2.603 que mejor respondían a los parámetros requeridos. Para validar las funciones antimicrobianas, 55 de ellos han sido sintetizados y expuestos a ocho patógenos diferentes, incluyendo E. coli y bacterias que causan infección por estafilococos y neumonía.
Doble función
“Encontramos que el 63,6% de estos 55 péptidos cifrados mostraban actividad antimicrobiana”, dice de la Fuente. Y añade: “Curiosamente, estos péptidos no solo combatieron la infección por algunas de las bacterias más dañinas del mundo, sino que también se dirigieron a los organismos comensales intestinales y de la piel que son beneficiosos para nosotros. Especulamos que esto podría ser indicativo de un papel modulador de la microbiota que estos péptidos también pueden poseer”.
El equipo también comprobó que, cuando se combinan en forma de “cócteles” de péptidos derivados de la misma área biogeográfica dentro del cuerpo, potencian la capacidad individual para combatir la infección en 100 veces.
Una ventaja más de estos péptidos cifrados, además de que en las pruebas no se detectó toxicidad alguna, es que matan las bacterias patógenas al dirigirse a su membrana. Juan José Infante, microbiólogo y bioquímico directivo de Vaxdyn, una empresa andaluza que ensaya una vacuna contra las bacterias resistentes a los antibióticos, explica que las proteínas de la membrana externa de la bacteria son su escudo fundamental y contra ellas va dirigida su formulación: “Si se logra crear inmunidad contra esas proteínas de la membrana, va a ser muy difícil que las bacterias escapen porque esas moléculas no pueden cambiar mucho, ya que, si lo hacen, pierden su funcionalidad”. Algunos fármacos actúan contra los azúcares (los polisacáridos) de la envoltura las bacterias, pero estas han aprendido a escapar de la inmunidad.
En este sentido, De la Fuente destaca que los péptidos identificados por su investigación “van directamente a la membrana, que es la que utiliza la bacteria para mutar de forma más eficaz y desarrollar resistencias”. “Cando se ataca a la membrana”, añade, “el patógeno necesita muchísimas mutaciones, muchísimo más tiempo, para defenderse que cuando, por ejemplo, se ataca con un antibiótico convencional, que normalmente solo tiene una diana y es más fácil para las bacterias desarrollar una mutación para poder sobrevivir”.
El investigador señala que los péptidos encriptados recién descubiertos “son buenos candidatos para antibióticos sostenibles”. En este sentido, añade: “Estamos diseñando experimentos para que estas moléculas sirvan de guía para diseñar antibióticos futuros”. “La proteína entera”, explica, “tiene una función, un trabajo del día a día. Pero cuando se corta, el fragmento que se libera empieza a tener esa función antibiótica. En un futuro, se puede pensar en maneras de inducir el corte de esas moléculas más grandes para liberar los fragmentos con capacidad antiinfecciosa a través de comidas o metabolitos”.
Y hay otros campos, según detalla De la Fuente: “Esta herramienta [el algoritmo de búsqueda] se puede aplicar potencialmente a omas que no sean el genoma y el proteoma, como el transcriptoma [las lecturas de los genes, su transcripción para usarla para sintetizar proteínas] y el metaboloma [el conjunto de metabolitos, pequeñas moléculas implicadas en los procesos biológicos] de la célula, para buscar rápida y exhaustivamente una amplia gama de moléculas, ya sean antimicrobianas, anticancerígenas o antivirales, abriendo nuevas puertas en muchas áreas de descubrimiento de fármacos e investigación molecular”.
Otras estrategias
Francesca Micoli, investigadora del Instituto de Vacunas de Glaxo Smith Kline (GSK), resalta que la resistencia a los antibióticos es una “una amenaza global”. Coautora de una revisión de las vacunas en desarrollo contra esta próxima pandemia, publicada en Nature reviews microbiology, afirma que “a medida que aumenta la resistencia a múltiples fármacos, se necesitan terapias novedosas y efectivas, así como estrategias de prevención”.
Entre estas estrategias se investiga con los anticuerpos monoclonales, que se dirigen contra los factores de virulencia de los patógenos bacterianos (moléculas que utilizan los microbios para debilitar la respuesta inmune natural de las células infectadas). No obstante, los desarrollos más avanzados apuntan a un único objetivo, mientras que las enfermedades causadas por las bacterias suelen ser multifactoriales.
También se investigan bacteriófagos, virus que infectan bacterias de forma específica. La principal ventaja es su baja toxicidad, lo que permite administrar un gran número de fagos en una dosis muy pequeña.
Otro frente es potenciar la microbiota, la colonia bacteriana propia en los intestinos humanos. Los antibióticos pueden eliminar esa beneficiosa comunidad y proporcionar una oportunidad para que los patógenos oportunistas colonicen el huésped humano y causen infecciones. La administración oral de una mezcla de esporas de varias bacterias aisladas de muestras fecales de un donante sano ha mostrado resultados prometedores. Comer yogur con la cepa del probiótico Bifidobacterium lactis BB-12 parece proteger contra los daños en el microbioma intestinal asociados con la administración de antibióticos, según un ensayo clínico realizado por las universidades de Maryland y Georgetown publicado en Nutrients.
Otra opción es la acción temprana. Investigadores de la Universidad McMaster han desarrollado una herramienta, que también usa algoritmos como el trabajo de De la Fuente, para identificar la presencia de patógenos bacterianos potencialmente mortales, según una investigación publicada en Cell Reports.
Las vacunas, otro de los frentes prometedores, tratan, básicamente y a través de diferentes estrategias, de atacar y prevenir la infección enseñando al cuerpo a identificar y eliminar al patógeno. La biotecnológica española Vaxdyn, en colaboración con una red de investigación y con el apoyo de la fundación Bill y Melinda Gates a través de la entidad CARB-X, desarrolla una revolucionaria vacuna contra estas bacterias resistentes. Ha superado con éxito las primeras fases preclínicas y prevé comenzar los ensayos en humanos dentro de dos años.
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