Cuatro años antes de ganar el Nobel de Medicina, el biólogo francés Jacques Monod se plantó una noche de 1961 en el laboratorio de una colega y, con cara de cansancio y tras unos minutos de silencio, proclamó: “Creo que he descubierto el segundo secreto de la vida”. Su compañera, la microbióloga Agnes Ullmann, le preguntó si necesitaba un vaso de whisky. A la tercera copa, Monod le explicó que había observado un fenómeno asombroso: las proteínas, auténticas protagonistas de la materia viva, tenían una especie de botones ocultos que cambiaban su función. Monod, incluso, ya había inventado una palabra para definir aquella sorprendente transformación: alosterismo. Más de medio siglo después, un equipo de científicos de Barcelona ha descubierto un método para identificar esos botones secretos. Los autores sostienen que el sistema podría “revolucionar” el descubrimiento de fármacos contra el cáncer y otras enfermedades.
Las células humanas tienen en su interior un libro de recetas —el ADN, primer secreto de la vida— para fabricar proteínas: la queratina de la piel, el colágeno de los huesos, la miosina de los músculos, la hemoglobina de la sangre. Las moléculas sencillas son fáciles de imaginar, como el alcohol del whisky que bebía Jacques Monod, que tiene dos átomos de carbono, seis de hidrógeno y uno de oxígeno: C₂H₅OH. Las proteínas, en cambio, son monstruos químicos a menudo incomprensibles. La fórmula de la hemoglobina es C₂₉₅₂H₄₆₆₄N₈₁₂O₈₃₂S₈Fe₄. En los pulmones, este gigante se une al oxígeno, lo que provoca un cambio de su estructura tridimensional que facilita la unión de más oxígeno en otros lugares. Es un ejemplo de alosterismo, una palabra de raíz griega que se podría traducir como “otra estructura”.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, ha iluminado ahora este segundo secreto de la vida. La bióloga Júlia Domingo compara las proteínas con un coche microscópico, que se puede arrancar con la llave de contacto, pero también mediante “mandos a distancia” ocultos en la carrocería. “Es difícil saber dónde buscarlos. Nuestro método es coger el coche y desguazarlo. Sacamos todas las piezas y las analizamos una por una”, explica Domingo, ahora en el Centro del Genoma de Nueva York (EE UU).
La nueva técnica crea miles de versiones de una misma proteína, con una o dos mutaciones, y comprueba sus propiedades de manera automatizada en células vivas. El resultado es un mapa de presuntos botones secretos, los llamados sitios alostéricos, que podrían servir para modificar la función de las proteínas mediante fármacos. El equipo del CRG, dirigido por el biólogo británico Ben Lehner, publica su método este miércoles en la revista Nature, el escaparate de la mejor ciencia mundial.
Júlia Domingo pone un ejemplo. En el 95% de los casos de cáncer de páncreas están mutadas unas proteínas denominadas KRAS, consideradas durante décadas inmunes a los fármacos, ya que carecen de lugares obvios de unión. Los autores están aplicando ya su método a estas proteínas y a otras de similar importancia, para intentar encontrar sus botones secretos. “Normalmente, los fármacos se diseñan con un proceso muy aleatorio y por serendipia. Las empresas empiezan con centenares de miles de candidatos, sin saber bien lo que hacen”, explica Domingo. “Nuestro objetivo es hacer un mapa de los sitios alostéricos, para saber qué propiedades deben tener los fármacos. En lugar de empezar a ciegas, sabremos dónde dirigir los fármacos”, celebra Domingo.
Las proteínas tienen normalmente una llave de arranque obvia, el sitio activo, sobre el que se puede actuar como si fuera un interruptor. El gran problema para la medicina es que los sitios activos de diferentes proteínas son muy similares, así que los medicamentos que se dirigen a estos lugares pueden alterar multitud de proteínas, provocando graves efectos secundarios. Los fármacos alostéricos, dirigidos a los botones secretos, son mucho más específicos, según explica Domingo, primera firmante del estudio junto al bioinformático sudafricano André Faure y al biofísico alemán Jörn Schmiedel.
“Es el santo grial de los fármacos”
Júlia Domingo, bióloga
Multitud de empresas biotecnológicas se han lanzado en los últimos años a buscar estas puertas ocultas de las proteínas. La compañía estadounidense Relay Therapeutics, por ejemplo, ha obtenido casi 1.000 millones de dólares (917 millones de euros) para investigar potenciales fármacos alostéricos contra algunos tumores, como el cáncer de mama. “Es el santo grial de los fármacos”, proclama Júlia Domingo, nacida en Barcelona hace 31 años.
Uno de los principales logros científicos de 2021 fue que un sistema de inteligencia artificial, de la empresa DeepMind de Google, consiguió predecir con una precisión sin precedentes la estructura de casi todas las proteínas que componen un ser humano. Los científicos del CRG creen que su nuevo método podría servir para medir los efectos de millones de mutaciones en miles de proteínas. Un sistema de inteligencia artificial, hipotetizan, podría utilizar esta ingente cantidad de datos para dar otro gran salto: predecir la función de una proteína a partir de su receta de ADN. A juicio de los autores, esta capacidad predictiva “revolucionaría” el desarrollo de tratamientos médicos.
El biofísico español Víctor Muñoz, de la Universidad de California en Merced (EE UU), aplaude el nuevo método. “Es una herramienta que puede ser útil para identificar regiones en la proteína que sean susceptibles de ser la diana de un fármaco”, opina. Muñoz, sin embargo, es más cauteloso. El investigador también recurre al ejemplo del coche. Si se modifica el eje que conecta el motor con las ruedas, el vehículo deja de funcionar, señala. Eso sería un cambio alostérico. “Si le quitas una rueda, el coche tampoco funciona, pero eso es que le falta una pieza, no que hayas tocado algo conectado dinámicamente”, detalla Muñoz.
A juicio del biofísico, el nuevo método puede revelar supuestos sitios alostéricos que en realidad no lo sean. “Hacen mutaciones masivas y ven que una ha dejado el coche sin funcionar, pero no saben si falta una rueda o se ha modificado el eje. Necesitas información más detallada. Puedes utilizar este método para identificar una zona potencialmente interesante, pero después habrá que hacer muchísimo más trabajo para confirmarlo”, considera Muñoz, director del Centro de Máquinas Celulares y Biomoleculares de la Universidad de California.
La química Nuria Campillo dirige Aitenea Biotech, una empresa dedicada a la investigación y el desarrollo de fármacos, promovida por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Campillo cree que el nuevo método es “un trabajo impresionante, una manera muy elegante de identificar los sitios alostéricos”. A su juicio, la herramienta “facilitará el descubrimiento de fármacos más eficaces y más seguros”. El segundo secreto de la vida ya no es tan secreto.
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